摘要：目前的国际指南推荐他汀类药物作为减低低密度脂蛋白（LDL-c）、预防心血管事件的一线用药。但众所周知，一些病人在接受他汀治疗的过程中出现了不良反应。其中，肝脏毒性、肾脏损害、骨骼肌损害和癌症风险增加是最为引起关注的四个不良反应。许多临床实验致力于他汀安全性的研究，并找到了一些证据或倾向性，这对于他汀的临床用药非常重要。本文总结这方面的资料，为临床实践提供参考。
关键词：他汀 不良反应 肝脏毒性 肾脏损害 骨骼肌损害 癌症
他汀类药物在心血管、脑血管、代谢性疾病治疗方面的地位越来越高，尤其在心脑血管一级预防和二级预防中发挥重要作用。越来越多的大型临床实验证实了他汀类药物的长期使用显著降低了心脑血管事件的发生率，明显改善预后，并有不充分的证据暗示它对身体其他系统器官也有保护作用。正因为他汀类药物的使用越来越广泛，并且国际指南推荐其长期不间断用药，它的短期不良反应、长期不良影响对于临床实践十分重要。本文旨在回顾总结他汀类药物安全性方面的研究资料，报告最新进展，为临床用药提供参考。
1. 他汀类药物对肝脏的影响
1.1 他汀类药物对肝脏的损害
他汀治疗最常见的肝脏问题是血清转氨酶（ALT）升高。这种不良反应似乎是他汀类药物的共性，各种类型的他汀均有报道。既往的研究认为，他汀类药物引起肝酶ALT轻度升高（小于正常上限3倍）的发生率是20％，明显升高（大于正常上限3倍）的发生率分两种情况，在常规剂量他汀治疗时为<1％，在大剂量他汀治疗时为2-3％。但一份关于他汀和肝脏毒性的荟萃分析[1]总结了13个临床实验的49,275例常规剂量他汀治疗患者，结论是：肝功能异常在他汀组和对照组的发生率都是很低的，而且是接近的（他汀组1.14％ vs对照组1.05％，OR=1.26，95％Cl：0.99-1.62，p=0.07）。只有氟伐他汀组肝功异常发生率比对照组有较明显升高（氟伐他汀组1.13％ vs对照组0.29％，OR=3.54，95％Cl：1.1-11.6，p=0.04）。这份荟萃分析最后认为，普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀在中低剂量的治疗过程中不会额外增加肝功能异常的风险。
但大剂量他汀治疗和肝脏损害有较明确的关系。Matthew Silva在另一份包括了27,548例，平均随访时间为3.4年的荟萃分析[2]中指出，阿托伐他汀或辛伐他汀80mg的大剂量治疗增加了肝功能异常的风险（OR=4.48，95％Cl：3.27–6.16，P < 0.001）。但在这个剂量下，心血管事件的风险是显著下降的（OR=0.85，95％Cl：0.799-0.905，p<0.001）。MIRACL研究[3]得到了相近的结果：对因急性冠脉综合征住院24-96小时内的患者连续使用16周阿托伐他汀80mg的治疗，总共38例中有3例发生了肝酶升高，发生率高达7.9％。
他汀类药物造成的肝损害，除了剂量依赖性外，是否还与其他因素相关？虽然目前没有有力的循证证据，但Charles的研究给了我们一些线索。Charles分析了一个大型保健组织的数据[4]，在23,000例接受他汀治疗的患者中，62例（0.3％）ALT升高到正常上限的10倍以上，其中17例（0.07％）转氨酶升高与他汀治疗相关。13例是由药物相互作用引起的，余下的4例（0.02％）中，3例合并心脏病和（或）糖尿病，另外1例是1名71岁女性接受阿托伐他汀80mg的治疗。17例中，16例在停用他汀后，肝酶恢复正常，余下1例因心衰短期内死亡。Charles总结的数据暗示我们以下几点：1）使用他汀后肝酶升高要考虑药物相互作用；2）合并症（心脏病、糖尿病等）可能影响他汀代谢，引起肝酶升高；3）大多数患者在停用他汀后，肝酶能够下降。
1.2 基础肝功能异常的患者对他汀类药物的获益和安全性
由于他汀在某些情况下确实对肝脏产生损害，临床工作中对基础肝功能异常的患者是否应该使用他汀治疗、风险获益比如何一直存在争议。Vasilios在2010年12月的lancet上发表了GREACE研究[5]的结果，回答了这个问题。这是一份基于1600个病例3年随访的研究，入组了75岁以下，血清LDL-c水平大于2.6mmol/L，血清甘油三酯水平小于4.5mmol/L的冠心病患者。该研究以心血管事件的发生为主要终点事件，以肝功能变化为次要观察目标，结果出乎人们的意料。437个由于非酒精性脂肪肝（NAFLD）造成轻度肝功能异常的患者中，227人接受阿托伐他汀治疗，210人无他汀治疗，治疗组心血管事件发生数为22例（10％），非治疗组为63例（30％），两者相比，他汀治疗降低了心血管事件的相对风险达68％，p<0.0001。此外，在肝功正常的770例患者中，他汀治疗组心血管事件发生率为14％，非治疗组为23％，他汀治疗降低了心血管事件的相对风险为39％。相较之下，肝功异常患者比肝功正常患者接受他汀治疗获益更大（p=0.0074）。与此同时，对于NAFLD患者的次要观察目标：治疗组肝功能明显改善，肝酶降低（p<0.0001），而非治疗组患者肝酶继续升高。这个研究表明：对于NAFLD肝功异常的冠心病患者，他汀治疗，对于降低心血管事件风险和改善肝功能，都是有明确获益的。同时，没有证据表明基础肝功能异常会增加他汀治疗引起肝脏不良反应的风险。
2. 他汀类药物对肾脏的影响
2.1 他汀类药物对肾脏的损害
关于他汀治疗和尿蛋白的研究，不同的他汀结果差异很大。辛伐他汀和普伐他汀被认为可能显著减少尿蛋白，而另外一些研究认为，氟伐他汀和瑞舒伐他汀可能增加产生尿蛋白的风险。[7]在接受瑞舒伐他汀80mg治疗的患者中，2％的人尿蛋白定量值升高。[6]美国FDA汇总了其他他汀的所有相关数据，得出结论：瑞舒伐他汀80mg治疗会引起尿蛋白显著升高，同时，这种效应呈剂量依赖性，瑞舒伐他汀40mg引起尿蛋白中度升高，瑞舒伐他汀20mg以下和其他他汀以及空白对照组对尿蛋白的影响相当。这种他汀相关尿蛋白在他汀停药、减量甚至继续用药的情况下会减轻或消失，提示尿蛋白的产生是可逆的。体外研究和临床实验表明，他汀相关的尿检异常极少引起肌酐升高，目前尚未发现患者因此进展为肾衰竭，因此，这种尿蛋白和肾脏的毒性损害没有明确的关系。总的来说，目前研究发现，部分他汀类药物可能有引起尿蛋白升高的潜在风险，以瑞舒伐他汀为代表。但这种他汀相关尿蛋白无明确的肾毒性作用和不良预后。
2.2 肾脏相关疾病的患者对他汀类药物的获益和安全性
2.2.1 肾血管疾病
超过90％的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起的，对于这样的患者，他汀治疗的长期获益如 何？又是否影响肾功能呢？Daniel G. Hackam[8]对4040例大于65岁的肾血管疾病患者进行了人群队列研究，中位随访年数为3.3年，其中42％（n=1682）的患者接受了他汀治疗。结果表明，治疗组显著降低了心肾相关事件的风险（HR=0.51，95％ CI：0.46–0.57；p<0.0001）。其中他汀治疗对透析（HR=0.66，95％ CI：0.52–0.86）、肾脏病住院（HR=0.69，95％ CI：0.55–0.87）、恶性高血压（HR=0.18，95％ CI：0.05–0.60）有显著的预防作用。对急性肾衰（HR=0.89，95％ CI：0.63–1.27）影响不显著。综合表明，动脉粥样硬化引起肾动脉狭窄的患者，长期使用他汀治疗，降低心肾事件风险的获益是明确的，同时对肾脏可能有保护作用。
2.2.2慢性肾脏病
慢性肾脏病患者长期用药风险增加，这类患者长期接受他汀治疗的风险获益比一直存在争议。Douglas等[9]发现对于尿蛋白阳性的患者，他汀可以在治疗初始的六个月内显著降低尿蛋白，但这个结论只适用于轻度尿蛋白（<30 mg/天）的情况。CARE（the Cholesterol And Recurrent Events）研究亚组的post-hoc分析[10]肯定了普伐他汀作用于中重度肾脏疾病的患者，能够减慢肾功能不全的进展，这种疗效在尿蛋白阳性的患者身上更为明显。最近的LIVES（The LIVALO Effectiveness and Safety）研究[11]，包括了20,279例慢性肾脏病患者。在104周的治疗中，eGFR明显升高（平均升高5.4 ml/min/1.73 m2），同时这种获益呈时间依赖性。来自WOSCOPS、CARE和LIPID三个大样本量、长期、对照临床实验的亚组数据综合分析表明，对于中重度CKD患者，治疗组和对照组相比，普伐他汀减少肾功能下降达34％以上，同时，急性肾衰的发生率也显著下降。此外，40mg普伐他汀治疗对于CKD患者组和非肾脏病组，在不良事件的发生率方面是相似的，没有显著性差异[12,13]。
另外的一些研究得出了不同的结论。PREVEND IT（Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial）研究[14]是一个单中心、随机、双盲、对照实验，入组了864例微蛋白尿患者。在4年的随访后发现，普伐他汀治疗和尿蛋白下降没有明确关系。最近发表的两个相关研究PLANET （Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease）I和II[15,16]入组了以蛋白尿为主要表现的肾病患者，结果表明，大剂量阿托伐他汀治疗（80mg/天）能够显著降低尿蛋白，同时不影响肾脏功能，也就是治疗前后eGFR没有显著改变。但中等剂量的瑞舒伐他汀（40mg/天）对肾功能有明显影响（每年下降8 ml/min/1.73 m2），并且对尿蛋白没有改善作用。另一个多中心、随机、双盲、对照临床实验[17]包括了6,600例轻度肾功能不全但无心血管疾病的患者，洛伐他汀治疗组和对照组的研究表明，他汀治疗对改善肾脏功能无效。
综合以上众多结果相互矛盾的临床实验，可以得出的结论有3点，对于肾功能不全和（或）蛋白尿的患者：1）他汀治疗降低心血管事件风险的获益是明确的；2）他汀治疗改善肾脏功能或减少尿蛋白的效果是不确定的；3）没有证据表明基础肾脏病会增加他汀治疗引起肾脏不良反应的风险。
3. 他汀类药物对骨骼肌的损害
3.1 他汀类药物造成骨骼肌损害的发病率
他汀类药物引起的骨骼肌损害有一个从轻到重的程度范围，参照2002年美国心脏病协会的规定，分为肌痛（肌肉疼痛或无力，伴或不伴肌酶升高）、肌病（肌酶升高大于10倍正常上限，伴随肌肉症状）和横纹肌溶解（肌酶升高，往往大于10倍上限，伴随肌酐升高）。对20个临床实验的系统总结[18]表明，中低剂量他汀治疗引起上述三种不良事件的发生率分别是每10万人年190、5和1.6。另外几个研究结论相近。PRIMO研究表明大剂量他汀治疗可能引起10％-15％的患者发生骨骼肌损害[19]。但关于他汀治疗和骨骼肌损害之间的关系，还有另外的观点。一份总结了35个临床实验数据，包括74,102例患者的荟萃分析[20]表明，在合并症较少的中青年患者，常规剂量他汀治疗并未显著升高肌痛、肌酶升高和横纹肌溶解的风险。在临床实践中，他汀治疗出现骨骼肌损害是存在的，综合研究结果来看，这种不良反应的发生率是很低的，老年、合并症、大剂量他汀治疗是增加风险的3个因素。
3.2 可能的机制和治疗措施
辅酶Q10（CoQ10）的缺乏是一个比较热门的机制。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，而CoQ10是HMG-CoA还原酶的下游产物。有人认为，他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，从而降低CoQ10的血浓度，后者引起线粒体呼吸作用异常，导致肌肉症状和肌酶升高。最新的观点尝试补充CoQ10来防止和治疗他汀引起的肌病，目前的证据只有一些病例报告和小样本量研究。有研究在对81例癌症患者使用大剂量洛伐他汀治疗固体肿瘤的同时，使用CoQ10 100mg每天4次预防肌病。结果表明，在56例患者身上，这种预防是有效的，减轻了肌病的严重程度。但这个研究缺乏空白对照。而在另一个双盲对照的实验中，44个既往他汀治疗曾引起肌痛的患者随机分成CoQ10治疗组和对照组，结果CoQ10并不能改善辛伐他汀的耐受性。[21]
此外还有研究认为由于胆固醇是体内合成维生素D的原料之一，他汀类药物降低胆固醇的同时会阻碍维生素D的合成，造成其不足。而维生素D作为一种重要的代谢原料，会影响肌细胞的代谢，和肌病的发生有一定的关系。内在的机制目前还不清楚，临床上对他汀造成肌病的小部分患者尝试使用维生素D治疗，疗效并不一致。[21]
对于他汀引起的肌病，目前较为公认的治疗是降低他汀剂量、大小剂量交替、改用半衰期较长的他汀一周两次给药。对于极少见的横纹肌溶解，则需要住院治疗，给予静脉内水化，碱化尿液，防止肌红蛋白沉积于肾小管。关于CoQ10和维生素D的治疗，目前处于尝试阶段，证据还不充分。
4. 他汀类药物是否增加癌症发生率
有观点认为他汀类药物降低低密度胆固醇（LDL-c）会增加癌症发生的风险。Krista M. Dale[22]汇总了26个临床实验的数据，得出的结论是他汀治疗对癌症发生率无显著影响（OR=1.02，95％Cl：0.97-1.07），对癌症死亡也无显著影响（OR=1.01，95％Cl：0.93-1.09），认为他汀治疗对癌症的影响是中立的。具体到不同种类的癌症，结果存在差异性。
4.1 乳腺癌
目前没有足够的证据表明他汀治疗和乳腺癌之间的关系，一些研究的结论不一致。总结从2000年至2010年的18个临床研究，只有1个研究认为他汀治疗增加了乳腺癌发生的风险（OR=1.0，95％Cl：1.0-2.3），4个结果认为他汀治疗降低了乳腺癌发生的风险，余下的结果没有显著性意义。已有的结果倾向于认为疏水性他汀和长期治疗可能是有利于降低乳腺癌风险的两个因素。[23]
4.2 结直肠癌
自从美国国家癌症研究所2005年发起Phase II临床实验，第一次将阿托伐他汀用于高风险人群预防结直肠癌发生以来，许多机构进行了他汀治疗和结直肠癌关系的研究。总结2005年至2010年的14个观察性研究，只有2个研究认为他汀治疗组和非治疗组相比，降低了35-43％结直肠癌的风险，其余12个实验没有得到显著性结论。一个大型病例对照研究分析了结直肠癌患者人群，认为他汀治疗可能降低30％结直肠癌转移的风险。[24]还有观点认为长期使用他汀治疗能够降低结直肠癌的风险，这种获益在他汀和NSAIDs药物合用时更加显著。[25]
4.3 肺癌
2000年至2010年的10个观察性研究中，2个研究结论是他汀治疗降低了肺癌的风险，并倾向于认为这种获益是时间依赖性的，在连续治疗>4年时，获益最大（OR=0.23，95％Cl：0.20-0.26）；1个研究认为他汀治疗增加了女性患肺癌的风险，这个结论在男性中并不成立；其余的研究没有得到显著性结论。[23]
4.4 前列腺癌
2007年发表于新英格兰杂志的WSCPS（the West of Scotland Coronary Prevention Study）研究[26]结果使他汀治疗和前列腺癌之间的关系备受关注。该研究进行了10年随访，最后认为，治疗组和对照组相比，普伐他汀可能增加了前列腺癌发生的风险。但这个结论备受争议。总结2000年至2010年的另外19个相关研究，其中3个研究认为他汀治疗增加了前列腺癌发生的风险，7个研究得出了相反的结论，其余9个研究没有得到显著性结论。对 6个随机临床实验和13个观察性研究进行的荟萃分析[27]没有找到他汀治疗和前列腺癌之间的确切关系（RCTs：RR=1.06，95％Cl：0.93-1.20；观察性研究：RR=0.93，95％Cl：0.77-1.13）。
依据目前的证据，临床长期应用他汀类药物，尚无需考虑增加癌症发生率的潜在不良反应。
5. 他汀类药物与糖尿病
Nakata的研究[29]认为，他汀类药物可能阻碍脂肪细胞的成熟，抑制葡萄糖转运蛋白-4的表达，使机体对胰岛素敏感性降低。Siddals的研究[30]认为他汀类药物阻碍IGF（胰岛素样生长因子）受体的糖基化，从而影响细胞胰岛素的信号途径。最新的一份荟萃分析[31]总结了13个大型临床试验，总样本量为91,140例，平均随访4年。他汀治疗组和对照组新发糖尿病的风险分别为4.9％和4.5％，他汀治疗增加了9％糖尿病发生的风险（OR=1.09，95％Cl：1.02-1.17），其中阿托伐他汀为14％，辛伐他汀为11％，瑞素伐他汀为18％，普伐他汀为3％，每255例患者接受他汀治疗4年将增加1例新发糖尿病。另一项荟萃分析[32]对90,056例患者平均随访4.7年认为每255例患者使用他汀类药物治疗4年，可减少5.4例死亡或心肌梗死，以及减少大约相同数量的脑卒中和冠脉再血管化，即他汀对心血管疾病的总体获益与新发糖尿病的风险之比为9:1。2011年9月更大型的荟萃分析[33]包括了72个试验的159,458例患者，认为他汀类药物显著增高了糖尿病的风险(OR=1.09，95％ CI：1.02-1.16)，同时大剂量治疗和风险增加相关。目前认为他汀对心血管的保护作用远大于糖尿病风险，临床用药尚无需改变。
6. 总结
他汀治疗的安全性研究需要回答两方面的问题：1）不良反应的发生情况。目前认为，中低 剂量他汀治疗不良反应风险很低，但临床用药仍需监测。当存在大剂量、老年、合并症、药物相互作用等危险因素时，用药后应严密监测。2）有基础疾病的高风险人群的风险获益比。基础肝功能异常的患者，使用他汀前应评估肝脏病变的性质、心血管风险，如果利大于弊，则可以在保肝治疗、严密监测的同时慎用他汀类药物。对于活动性肝病患者，不建议使用他汀类药物。基础肾脏病患者接受他汀治疗是较安全的，甚至可能延缓肾功能的减退。临床用药后出现少量尿蛋白或肌酐轻度升高不是停药的指证，部分患者为一过性反应，可继续用药观察，如尿蛋白增加或肌酐持续升高，应考虑横纹肌溶解的可能，停药明确原因。他汀类药物对于绝大多数患者是安全有效的，临床实践中无需为预防不良事件而减少他汀使用，但对于高风险人群，应考虑到他汀类药物一级预防作用尚未明确，评估风险获益比，用药后加强监测。
参考文献 略
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